なぜインド人は認知症になりにくいのか？認知症研究の第一人者が注目した「意外な食べ物」とは？

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アルツハイマー病治療薬の開発研究に取り組む薬学者、脳科学者・杉本八郎氏は、実績を残してエーザイを退職後、グリーン・テックを立ち上げた。そこで注目したのは、現在、臨床研究の前段階まで開発が進んでいる「GT863」だ。期待される「GT863」の画期的な効果とは？※本稿は、杉本八郎『82歳の認知症研究の第一人者が毎日していること』（扶桑社）の一部を抜粋・編集したものです。

「GT863」創薬のヒントは

インド人のアルツハイマー病のデータ

　私が立ち上げた「グリーン・テック」社では、カレーをよく食べるインド人のアルツハイマー病の発症率は、アメリカ人の約4分の1であるというデータに注目し、クルクミン（編集部注／ターメリックに含まれるポリフェノール）をヒントに創薬研究を開始しました。

　高分子で血液脳関門（BBB／Blood Brain Barrier）を通過できないはずのクルクミンの作用がなぜ脳内で見られるのか、その理由はまだはっきりとはわかっていません。それでも、カレーに含まれるクルクミンを混ぜた餌で飼育したマウスの海馬でアミロイドβの凝集が抑えられ、認知機能の改善も見られるという、インド人のアルツハイマー病発症率が低い理由を裏付けるような実験結果は2005年の時点ですでに明らかになっていました。

　そこで、クルクミンと同じ作用を持ち、かつBBBを通過できる低分子化合物を作る研究を苦心して続け、その合成に成功したのが「GT863」です。

　私たちがマウスを使って行った実験で、GT863にはクルクミン同様にアミロイドβの凝集抑制作用があるのみならず、タウタンパク質の凝集抑制作用もあること、そしてこれらの作用により、学習能力の維持や低下の抑制が見られることが確認されました（図14参照）。

同書より転載

高級車のような「GT863」の由来は

「グリーン・テックの八郎さん」

　つまり、GT863はアミロイドβやタウタンパク質の両方に対して凝集抑制効果を発揮するという点で、非常に画期的だと言うことができます。また、そのような効果のある物質は、今のところほかには報告されていません。

　ところで、このGT863の名前の由来はなんだと思いますか？

　まずGTは、「グリーン・テック」という私の会社名の頭文字です。

　また、この化合物の合成に成功するまでは、800回以上の失敗を重ね、GT863は、859番目に出来上がった化合物だったのです。

「いやいや、数字が違うじゃないですか」と今、思いましたよね。

　そうなんです。859番目にできたという意味では「GT859」でよかったのですが、これじゃ覚えにくいですよね？だから私の名前の八郎になぞらえて、ハチ・ロウ・サン＝863にしたのです。

　つまり、GT863は「グリーン・テックのハチ・ロウ・サン」という意味なのです。これなら忘れないと思いますので、ぜひこの名前を覚えておいてください（笑）。

　アミロイドβとタウはどちらもタンパク質の一種であり、そしてこれらのタンパク質が異常に凝集することが、アルツハイマー病の、ひいてはアルツハイマー型認知症の原因です。

　実は特定のタンパク質の異常な凝集によって発症する可能性が指摘されている疾患はほかにもあります。

　そのうちの1つが、筋肉を動かす神経（運動ニューロン）が障害されることで、全身の筋力が低下していく「筋萎縮性側索硬化症（ALS）」という難病です。

ALSの患者数は年々増加

最も発症しやすいのは60～70代

　ALSは進行性の病気で、最初は四肢や体幹の筋力低下から始まることが多いものの、やがては嚥下（えんげ）や呼吸に必要な筋力までもが衰弱し、生命を維持していくには胃ろうの造設や人工呼吸器の装着も必要になります。

　意識はずっと明瞭なままであるにもかかわらず、体の機能だけが失われていくので、患者さん本人はもちろん、その家族にとっても非常につらく過酷な病気です。

　ALSに罹患（りかん）したことで知られるのは、イギリスの理論物理学者であるホーキング博士（スティーヴン・ウィリアム・ホーキング）で、彼は21歳の頃にALSと診断されましたが、その後も病と闘いながら、50年以上にわたり研究活動を続け、多くの業績を残しました。

　ただ、ホーキング博士のようなケースは非常にまれで、発症のしかたや経過には個人差があるものの、短期間のうちに症状が進行することが多く、人工呼吸器を使わない場合の発症からの余命は2～5年くらいだといわれています。

　また、ホーキング博士のように若くして発症することもありますが、最も発症しやすいのは60～70代です。2020年時点での日本での患者数は1万514人だと報告されていますが、その数は年々増加傾向にあります。

　ALSの原因は十分には解明されておらず、治療法もまだ確立されていませんが、ALSの約1割は家族内で発症する家族性ALSで、日本人の家族性ALSは、スーパーオキシド・ジスムターゼ（SOD1）の遺伝子変異が共通して起こっていることが徐々に明らかになってきました。

ALSモデルマウスにGT863を

投与して得られた効果

　SOD1というのは金属イオンが含まれたタンパク質の一種なのですが、ALSの患者さんの病変部位にはSOD1の凝集があることも報告されています。

　そのようなことから、SOD1というタンパク質の凝集が神経毒性を示しALSの発症につながっているのではないかと考えられるようになり、まさに今、その研究が進められているのです。

　GT863の凝集抑制作用は、アミロイドβやタウ以外のタンパク質にも発揮される可能性があります。

　山形大学医学部の加藤丈夫教授（当時）から、「GT863がアミロイドβやタウというまったく異なる構造のタンパク質の凝集を抑制するのであれば、一部の家族性ALSで認められるSOD1凝集も抑制する可能性があるのではないか」との申し出を受け、私たちは共同研究を開始しました。

　変異を起こしたSOD1遺伝子を導入したマウスを東北大学医学部神経内科の青木正志教授に提供いただき、観察を続けたところマウスの脊髄（せきずい）にSOD1の凝集・蓄積が見られるようになり、そのまま放っておくと生後約20週でALSを発症することが確認されました。

　そのALSモデルマウスにGT863を投与した群と投与しない群を比較したところ、投与した群では運動機能の低下や脊髄の運動神経細胞死が抑制され、さらには濃度の高いGT863を投与すればするほどSOD1の異常凝集もより効果的に抑制されることがわかったのです。また、脊髄の不溶性SOD1の形成も大幅に抑制されていることも確認されました。

GT863には、ALSやプリオン病の

進行を食い止められる可能性もある

　つまり、GT863にはSOD1の異常凝集を抑制することで、ALSの進行を食い止める可能性があることが十分に推定される結果が得られたのです。

　また、非常にまれな疾患ではありますが、さまざまな精神症状や運動失調、認知障害などを引き起こしながら、やがて死に至る「プリオン病」の原因も、「プリオン」と呼ばれるタンパク質の異常凝集だと考えられています。

　そしてGT863をプリオン病モデルマウスに経口投与するだけで、プリオンの異常凝集がどんどん増殖することを抑え、死に至るまでの期間をはるかに延長できることも、東北大学医学部の堂浦克美教授、照屋健太准教授との共同研究で確認しています。

　GT863はプリオン病の進行を経口投与で食い止める可能性があることが十分に推定される結果も得られたのです。

　ここまで紹介したような効果を確認したGT863の基礎研究はすでに終了しており、今後は2年間の開発研究を経て、臨床研究へと進む予定です。

　成功すればGT863の薬剤費は年間50万円程度と、レカネマブやドナネマブ（編集部注／アルツハイマー型認知症の治療薬）の約300万円と比較すると圧倒的に安く済みますし、しかも錠剤で服用できるので点滴するためにわざわざ病院に通う必要もなくなります。効果はもちろんですが、使いやすさという意味でのメリットも大きいと自負しています。

　ただ、新薬として承認されるまでには、約2年間の開発研究の後に、フェーズ1からフェーズ3までの臨床研究もクリアしなければなりません。

GT863の目指すゴールは

2033～2035年の発売

　それを考えると、GT863が発売されるのは早くても8年後の2033年、遅ければ10年後の2035年になるのではないかと思っています。だから私は少なくともあと、10年、92歳になるまでは、バリバリ働かなくてはならないのです。

　もちろん、そこに至るまでには費用の壁もあります。この先の臨床研究まで含めると約300億円が必要になるので、現在はその資金調達に東奔西走しています。GT863の有効性には自信を持っていますから、研究の行方よりも、こちらのほうが圧倒的に高い壁だと思っています。

　このように新薬開発への投資はただでさえリスクが高いですし、しかも、我が社は社員数わずか4～5人のベンチャー企業ですから、投資家たちはなかなか首を縦には振ってくれませんね。